Κυτταρική γήρανση και ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία

Ο Edward Bullmore διερευνά την ισχυρή σύνδεση μεταξύ της φλεγμονής και της ψυχικής ασθένειας στο βιβλίο του, The Inflamed Mind. Το βιβλίο συζητά πολλά βασικά σημεία, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου του ανοσοποιητικού συστήματος στην πρόκληση φλεγμονής, τον αντίκτυπο της στρες στα επίπεδα φλεγμονής και στην πιθανή χρήση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων ως θεραπεία για διαταραχές ψυχικής υγείας. Το βιβλίο προτείνει ότι η στόχευση της φλεγμονής μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για ψυχικές ασθένειες, όπως π.χ κατάθλιψη ^[1].

Πάνω από 60 χρόνια πριν, ο Leonard Hayflick παρατήρησε ότι τα πρωτογενή κύτταρα, τα οποία έχουν υποστεί διαφοροποίηση, έχουν περιορισμένη δυνατότητα πολλαπλασιασμού σε πιάτα καλλιέργειας. Το φαινόμενο ονομάστηκε το Όριο Hayflick. Ο κύριος λόγος για αυτόν τον περιορισμό είναι η έλλειψη ενός ενζύμου ικανού να επιδιορθώσει τη βράχυνση των τελομερών, ενός τμήματος DNA. Τα τελομερή βρίσκονται στο τέλος του καθενός χρωμόσωμα, και συντομεύονται με κάθε γύρο κυτταρικής διαίρεσης. Υπάρχει ένα όριο για το μήκος των τελομερών και μόλις ξεπεραστεί αυτό το όριο, αποτρέπεται η κυτταρική διαίρεση. Μεταγενέστερη έρευνα αποκάλυψε ότι αυτό το φαινόμενο δεν είναι απλώς η αναστολή της κυτταρικής διαίρεσης. Αυτά τα κύτταρα εμφανίζουν έναν μοναδικό εκκριτικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP), αλλοιωμένο μεταβολισμό και εξασθενημένες λειτουργίες. Ο όρος κυτταρική γήρανση επινοήθηκε για να περιγράψει αυτά τα κύτταρα που έχουν σταματήσει να διαιρούνται και έχουν εισέλθει στη συγκεκριμένη εκκριτική φάση.

Κατά την εκκριτική φάση απελευθερώνονται διάφοροι παράγοντες από τα γηρασμένα κύτταρα, με κυριότερους τους προφλεγμονώδεις παράγοντες. Η κύρια φυσιολογική λειτουργία του SASP είναι να προσελκύει ανοσοκύτταρα που απομακρύνουν τα γηρασμένα κύτταρα. Ωστόσο, η παρατεταμένη απελευθέρωση αυτών των παραγόντων μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις.

Η γήρανση είναι ένας μηχανισμός που εμποδίζει τα κύτταρα να πολλαπλασιαστούν όταν εκτίθενται σε βλάβη του DNA, ενεργοποίηση ογκογονιδίων, οξειδωτικό στρες, μεταβολικούς στρεσογόνους παράγοντες ή παθογόνες λοιμώξεις. Τα περισσότερα από αυτά τα στρες προδιαθέτουν τα κύτταρα σε καρκίνο. Επομένως, η γήρανση είναι πρωτίστως μια φυσιολογική διαδικασία που αποτρέπει το σχηματισμό καρκίνου. Ωστόσο, εάν τα γηρασμένα κύτταρα δεν εξαλειφθούν και συνεχίσουν να συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου, αυτός ο υγιής μηχανισμός μπορεί να γίνει παθογόνος. Η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων παρατηρείται σε μεταβολικές ασθένειες, όπως η παχυσαρκία, και κατά τη διαδικασία της γήρανσης. Η χρόνια συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων έχει συνδεθεί με προβλήματα που σχετίζονται με την ηλικία, όπως ο διαβήτης, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, οι νευρολογικές και ψυχικές διαταραχές και ο καρκίνος ^[2].

Το παρατεταμένο SASP είναι ο κύριος ύποπτος για τις επιβλαβείς συνέπειες της αθροιστικής γήρανσης. Η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων μπορεί να προκληθεί από εξασθενημένη ανοσολογική λειτουργία και ανεπάρκεια στην απομάκρυνση των γηρασμένων κυττάρων. Επίσης, η γήρανση των ανοσοκυττάρων θα μπορούσε ενδεχομένως να επηρεάσει την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να εξαλείφει τα γηρασμένα κύτταρα ανεξάρτητα. Είναι ενδιαφέρον ότι τα γηρασμένα κύτταρα, όπως τα κύτταρα ζόμπι, μπορούν να μεταφέρουν τα χαρακτηριστικά τους σε φυσιολογικά κύτταρα μέσω SASP. Μια αύξηση στον αριθμό των γηρασμένων κυττάρων μπορεί να προκαλέσει γήρανση στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και αντίστροφα. Είναι άγνωστο εάν εμφανίζεται πρώτα η γήρανση του ανοσοποιητικού ή η μη ανοσοποιητική κυτταρική γήρανση.

Η γήρανση στους περιφερικούς ιστούς μπορεί να επηρεάσει το κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω της έκκρισης του SASP, το οποίο μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η χρόνια γήρανση στα εγκεφαλικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των νευρώνων, των αστροκυττάρων, των μικρογλοίων, των ολιγοδενδροκυττάρων και άλλων στρωματικών κυττάρων, μπορεί να έχει επιβλαβή επίδραση. Είναι πιθανό ότι η περιφερική φλεγμονή, η οποία έχει αντίκτυπο σε γνωστική λειτουργία και τον εγκέφαλο, όπως συζητήθηκε στο The Inflamed Mind προκαλείται από στοιχεία SASP που έχουν εισέλθει στο ΚΝΣ.

Έχει αποδειχθεί ότι η φλεγμονή παίζει ρόλο στην κατάθλιψη, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Ενώ η φλεγμονή είναι μια φυσική απόκριση του σώματος σε τραυματισμό ή μόλυνση, η χρόνια φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε α σειρά προβλημάτων ψυχικής υγείας, συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης και της κόπωσης, καθώς και των περιφερικών μη μεταδοτικών ασθένειες. Οι μελέτες δείχνουν ότι η φλεγμονή μπορεί να επηρεάσει τον εγκέφαλο και να διαταράξει την παραγωγή νευροδιαβιβαστών, οδηγώντας σε συμπτώματα κατάθλιψης.

Μια πρόσφατη μελέτη διερεύνησε τη συσχέτιση μεταξύ της κατάθλιψης όψιμης ζωής και των δεικτών μοριακής γήρανσης. Σύμφωνα με τη μελέτη, άτομα που υποφέρουν από κατάθλιψη στη μετέπειτα ζωή τους εμφάνισαν αυξημένα επίπεδα αυτών των δεικτών, τα οποία μπορούν να επιταχύνουν τη γήρανση των κυττάρων και να προκαλέσουν βλάβη. Η μελέτη εντόπισε επίσης συγκεκριμένα κλινικά χαρακτηριστικά και αποτελέσματα θεραπείας που σχετίστηκαν με αυτούς τους δείκτες γήρανσης. Αυτή η μελέτη υπογραμμίζει τη σημασία της κατανόησης των μοριακών οδών που συμβάλλουν στην κατάθλιψη στα τέλη της ζωής. Αυτή η κατανόηση είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη πιο ακριβών και αποτελεσματικών θεραπειών ^[3].

Η στόχευση της γήρανσης θα μπορούσε να είναι μια ευεργετική στρατηγική για τη θεραπεία γνωστικών ζητημάτων, ιδιαίτερα σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, καθώς μπορεί να έχει θετικό αντίκτυπο τόσο στη διάθεση όσο και στις γνωστικές ικανότητες. Τα σενοθεραπευτικά φάρμακα είναι μια νέα κατηγορία φαρμάκων που στοχεύουν στην εξάλειψη ή την αναστολή αυτών των κυττάρων. Η ανάπτυξη σενοθεραπευτικών φαρμάκων και η μετάφρασή τους από τις εργαστηριακές έρευνες σε κλινικές δοκιμές είναι ένα καυτό θέμα στην πρόσφατη έρευνα. Τα πιθανά πλεονεκτήματα αυτών των φαρμάκων περιλαμβάνουν τη θεραπεία πολλών διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία και την παράταση της υγιούς ζωής. Τα γηρασμένα κύτταρα είναι ανθεκτικά στα φυσιολογικά σήματα θανάτου και στις ανοσολογικές αποκρίσεις. Το Dasatinib, το Quercetin, το Fisetin και το Navitoclax είναι φάρμακα που σκοτώνουν ειδικά τα γηρασμένα κύτταρα και αναγνωρίζονται ως σενολυτικά φάρμακα. Από την άλλη πλευρά, τα ηλιομορφικά φάρμακα αναστέλλουν την παραγωγή SASP και την επακόλουθη φλεγμονή. Επομένως, φαίνεται ότι τα σενοθεραπευτικά φάρμακα μπορεί να έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στις διαταραχές ψυχικής υγείας, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα άτομα ^[4].

Πρόσφατα ευρήματα υποδηλώνουν μια σχέση μεταξύ της γήρανσης και των ψυχικών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η κατάθλιψη, ανησυχίακαι Αλτσχάιμερ. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η τρέχουσα προσέγγιση για τη θεραπεία της ψυχικής ασθένειας εστιάζεται υπερβολικά στον εγκέφαλο, ενώ παραμελεί τον κρίσιμο ρόλο της κυτταρικής γήρανσης, της ανοσολογικής απόκρισης και της φλεγμονής. Είναι σημαντικό να τονιστεί η ανάγκη για μια πιο ολοκληρωμένη προσέγγιση για τη θεραπεία της ψυχικής ασθένειας. Τα νέα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η γήρανση και η συστηματική φλεγμονή πρέπει να θεωρούνται κρίσιμα στοιχεία για την ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών όπως τα σενοθεραπευτικά φάρμακα.